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De “Heavy Metals” a “Elemental Impurities”: Un cambio profundo
Desde hace más de 100 años, el control de las impurezas metálicas en las materias primas farmacéuticas se lleva a cabo mediante un ensayo genérico de “Metales Pesados”. Pero esto está cambiando de forma radical.
Este ensayo se ha mantenido prácticamente inalterado hasta nuestros días a pesar de que presenta deficiencias importantes: no es un método específico, no es suficientemente sensible y es incapaz de detectar muchos de los metales de mayor riesgo toxicológico.
Desde hace más de 100 años, el control de las impurezas metálicas en las materias primas farmacéuticas se lleva a cabo mediante un ensayo genérico de “Metales Pesados”. Pero esto está cambiando de forma radical.
Este ensayo se ha mantenido prácticamente inalterado hasta nuestros días a pesar de que presenta deficiencias importantes: no es un método específico, no es suficientemente sensible y es incapaz de detectar muchos de los metales de mayor riesgo toxicológico.
Por ello, está en marcha un proceso de
actualización de gran envergadura, iniciado hace más de una década, y que
comporta la entrada en vigor de nuevas monografías en la Farmacopea Europea y
en la USP así como la eliminación del actual ensayo.
El cambio pretende aumentar la calidad de los
medicamentos e incrementar la protección de los pacientes, adecuando los
límites permitidos de impurezas metálicas a los datos toxicológicos conocidos y
a los que se vayan conociendo.
La culminación de un largo proceso
Tanto la Agencia Europea del Medicamento como la
USP llevan más de 10 años impulsando un proceso de actualización que empezó a
ser evidente a finales de 2008 cuando:
a) Entra en vigor la guía de la Agencia Europea
del Medicamento (EMA) que establece las nuevas especificaciones para los
residuos de catalizadores y residuos metálicos. Esta guía aplica tanto a los
nuevos medicamentos como a los ya comercializados, pero para estos últimos establece
una moratoria de 5 años, que teóricamente deberia haber finalizado el pasado mes de septiembre. (EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 - Guideline on the
specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents)
b) Se publican por primera vez en el Pharmacopeial
Forum (stimuli to revision paper) dos nuevos capítulos generales para la USP:
<232> Elemental Impurities. Limits y <233> Elemental Impurities.
Procedures. Estos capítulos vuelven a aparecer, ya como documentos para
revisión, en el año 2010 y de nuevo en el 2011. Finalmente, en junio de 2012 se
publican en el segundo suplemento de la USP 35, vigente desde diciembre de
2012. Sin embargo la aplicación de estos capítulos ha sido aplazada ya dos veces: en un primer momento hasta mayo de 2014 y actualmente sin fecha prevista.
Por su parte, la ICH está elaborando una nueva
guía, la Q3D (“Guideline for Elemental Impurities”), cuyo borrador en estadio 2
acaba de ser remitido a las autoridades sanitarias de las 3 regiones ICH (USA,
Europa y Japón) a finales del pasado mes de julio.
Los cambios más relevantes
Los nuevos documentos establecen un cambio radical
en la estrategia de control de estas impurezas:
- Se detallan los metales con mayor riesgo toxicológico y se establecen límites de aceptación individuales, basados en los datos de seguridad conocidos de cada metal.
- Se cambia el objeto de atención, pasando de las materias primas a los medicamentos. Los límites de aceptación se establecen para estos últimos, aplicando el criterio PDE (“máxima exposición diaria permisible”) y teniendo en cuenta las distintas vías de administración. En principio, las materias primas no están obligadas a cumplir estos límites pero su contenido ha de conocerse para poder estimar la contribución de cada materia prima al total de impurezas del medicamento.
- Posibilidad de demostrar cumplimiento de especificaciones por dos caminos: mediante el análisis del medicamento o mediante el cálculo del aporte que realiza cada componente de la fórmula al contenido total.
- Aplicación de la estrategia de gestión del riesgo para determinar qué impurezas deben controlarse (“las que razonablemente pueden estar”) y que grado de control analítico hay que establecer para el medicamento (si se puede demostrar la ausencia de impurezas a través de procesos validados y del control de la cadena de abastecimiento, el análisis de laboratorio podría no ser necesario en todos los casos)
- A nivel analítico supone la eliminación de un método de control inespecífico y poco sensible y su sustitución por métodos más sensibles y selectivos, capaces de determinar cuantitativamente impurezas metálicas a niveles de trazas (ppm, ppb). Se proponen como técnicas de primera elección el ICP-AES y el ICP-MS, aunque se acepta la posibilidad de utilizar otras alternativas siempre que cumplan con los requisitos de validación para ser consideradas equivalentes a las técnicas propuestas.
Armonizando criterios
A nadie se le escapa que este cambio, sin lugar a
dudas totalmente necesario, va a tener un gran impacto en términos de coste y
esfuerzo tanto para la industria farmacéutica como para los fabricantes de
materias primas.
Por ello es de vital importancia lograr el máximo
consenso de las diferentes autoridades reguladoras para la aplicación de
criterios uniformes. A día de hoy, esto no es así: la monografía 5.20. de la
Farmacopea Europea (transcripción de la guía EMEA/CHMP/SWP/4446/2000), el
capítulo <232> de la USP y el borrador de la ICH Q3B presentan
diferencias importantes tanto en las listas de impurezas a controlar como en
los límites permisibles establecidos para ellas.
Es de esperar pues, que la revisión de la ICH Q3B
mantenga abierto el diálogo y facilite el camino para la armonización de
criterios.
Habrá que estar atentos a las novedades que vayan
surgiendo.
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